A mediados de marzo, cuando estaban en medio de un ensayo clínico del primer medicamento que evitaría la progresión del síndrome urémico hemolítico, un mal endémico local, un equipo liderado por Fernando Goldbaum, investigador del Conicet y director científico de la compañía Inmunova, recibió el aviso de que tendrían que suspenderlo. Ante la imposibilidad de seguir avanzando, decidieron pensar si podían hacer "algo" para Covid-19.
Y, en efecto, lo hicieron: desarrollaron un suero hiperinmune obtenido de caballos. Y aunque preliminares, los resultados son alentadores: in vitro , tiene una capacidad neutralizante entre 20 y 100 veces mayor, en promedio, que el de pacientes recuperados. Ya están gestionando la venia de la Anmat para avanzar en ensayos clínicos en humanos, que podrían comenzar el mes próximo.
"Andrea Gamarnik (que desarrolló el primer test local para medir anticuerpos, CovidAR, en el Instituto Leloir) y el resto de los investigadores muy generosamente nos dieron material para empezar a producir la proteína viral que se une al receptor de las células humanas (S o Spike) -cuenta Goldbaum-. Justo en esos días se publicó un paperde uno de los laboratorios de bioseguridad más importantes de Wuhan, que mostraba que habían hecho pruebas de inmunogenicidad de esta proteína, tanto en ratones como en caballos, y les habían dado títulos (niveles) sorprendentemente altos y, sobre todo, muy alta seroneutralización del virus in vitro ".
Esa fue la señal de largada para reunir un gran equipo de 70 personas de dos compañías y diversas instituciones científicas que en este tiempo de trabajo intenso lograran un primer importante avance. "La verdad es que nos fue muy bien -afirma Goldbaum-. La respuesta inmune en caballos fue más alta de lo que figuraba en ese trabajo chino. Acabo de escribir un paper con nuestros resultados donde los describimos en detalle. Y lo más importante es que los estudios de neutralización del virus, que hicimos la semana pasada junto con Elsa Baumeister, del Malbrán, nos dan una potencia entre 20 y 100 veces mayor que el promedio de los plasmas de convalecientes".
Elaboración
El proceso comienza expresando y purificando la proteína recombinante (inmunógeno) que puede despertar la respuesta inmune de los equinos. Esto se inyecta en caballos del Instituto Biológico Argentino (BIOL, una pyme centenaria) y, después de 30 días, se les extraen hasta cinco litros de plasma en un proceso similar al que se utiliza en las donaciones de pacientes recuperados (plasmaféresis).
"Ellos tienen sus propias manadas de caballos -cuenta el investigador-. Cuando se realizan los planes de inmunización, se los traslada a una planta de producción en condiciones GMP (Good Medical Practice). Los animales están sometidos a estrictos controles sanitarios, y la sangre se les extrae como en la donación de plasma. Se pone en bolsas, se la deja sedimentar unas horas y luego el 'paquete globular' (glóbulos blancos, rojos y plaquetas) se les devuelve a inyectar. A los dos meses se les puede volver a sacar sin ningún problema".
Lo habitual hubiera sido pasar a ensayos en un modelo animal. Pero dada la urgencia de la pandemia, los científicos están solicitando avanzar a una Fase 2/3 de ensayos clínicos en humanos a la brevedad. "Como inmunoquímico con 30 años de experiencia, creo que si los anticuerpos funcionaron in vitro , en alguna medida también van a ser neutralizantes en humanos -especula Goldbaum-. Lo que nadie sabe y hay que probar es si, utilizados en etapas tempranas, pueden bajar la carga viral y permitirle al sistema inmune del paciente desarrollar su propia respuesta".
El investigador también descarta que, por tratarse de anticuerpos heterólogos (de otra especie) puedan causar rechazo del organismo. "Antes de empezar con el ensayo en niños, hicimos un estudio de Fase 1 en el Hospital Italiano donde se les inyectó nuestro producto para el síndrome urémico hemolítico, que es muy similar a éste, a 14 voluntarios sanos y la respuesta inmune contra las proteínas heterólogas fue prácticamente inexistente -destaca-. Y por otro lado, nos basamos en trabajos norteamericanos con este tipo de antisueros, pero para alacrán, que analizaron a alrededor de 1500 pacientes y tampoco había reacciones de hipersensibilidad con el suero equino, si estaba tratado biotecnológicamente".
Eso se debe a que el preparado que produjeron no tiene la inmunoglobulina entera, sino una fracción que carece de la parte del anticuerpo que es la que produce reacciones en los pacientes. "Esto lo encaramos como una plataforma -destaca Goldbaum-. Tenemos una historia de seguridad de nuestro producto y lo único que cambiaría ahora es la especificidad de los anticuerpos".
Purebas en humanos
Ya están preparando el protocolo para el ensayo clínico, que incluirá a 250 pacientes (125 recibirán el producto y 125, un placebo), y cuyo investigador principal será el infectólogo Gustavo Lopardo. También participarán Omar Sued, miembro del comité asesor, y Waldo Belloso del Hospital Italiano, además de la Fundación Huésped. Los inmunólogos Jorge Geffner y Leonardo Fainboim serán los asesores en inmunología. La idea es que se aplique a pacientes de 18 años de edad o más, moderados a graves, a menos de 10 días del inicio de los síntomas.
Consultado sobre la trascendencia que tiene este desarrollo, Jorge Geffner opinó que "En cuanto al potencial terapéutico, es una herramienta que puede ser sumamente útil. Por supuesto, habrá que comprobarlo. El grupo que dirige Fernando tiene una sólida experiencia en el terreno de los anticuerpos producidos en caballos. En realidad, no usarán el anticuerpo entero, sino una parte que conserva su capacidad de unirse al dominio RBD de la proteína S (responsable de interactuar con el receptor ACE2 en las células humanas). La estrategia terapéutica basada en el empleo de anticuerpos contempla tres estrategias diferentes, todas con el mismo objetivo, neutralizar la infectividad de SARS-CoV2: el empleo de plasma de convalecientes; de anticuerpos monoclonales humanizados y de anticuerpos producidos en caballos o en llamas (nanobodies ). En ausencia de tratamientos efectivos, suenan muy prometedoras".
En un comunicado de la empresa Inmunova, se detalla que este desarrollo es fruto de una compleja articulación público-privada liderada por la compañía y el Instituto Biológico Argentino (BIOL), con la participación de la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán" (ANLIS), y la colaboración de la Fundación Instituto Leloir (FIL), Mabxience, el Conicet y la Universidad Nacional de San Martín (Unsam).

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